Острая боль в груди. Скорая помощь доставляет больного в приемный покой, где дежурный врач должен поставить диагноз и определить, действительно ли это инфаркт миокарда. Опыт показывает, что доля пациентов, перенесших инфаркт среди поступивших с аналогичными симптомами, невеликa. Точных методов диагностики, тем не менее, до сих пор нет. Электрокардиограмма иногда не содержит явных признаков недуга. А сколько всего параметров состояния больного могут так или иначе помочь поcтавить в данном случае правильный диагноз? Более сорока. Может ли врач в приемном покое быстро проанализировать все эти показатели вместе с взаимосвязями, чтобы принять решение о направлении больного в кардиологическое отделение? В какой-то мере эту задачу помогают решать нейросетевые технологии.
Статистика такова: врач правильно диагностирует инфаркт миокарда у 88% больных и ошибочно ставит этот диагноз в 29% случаев. Ложных тревог (гипердиагностики) чересчур много. История применения различных методов обработки данных для повышения качества диагностики насчитывает десятилетия, однако лучший из них помог сократить число случаев гипердиагностики лишь на 3%.
В 1990 году Вильям Бакст из Калифорнийского университета в Сан-Диего использовал нейронную сеть - многослойный персептрон - для распознавания инфаркта миокарда у пациентов, поступающих в приемный покой с острой болью в груди. Его целью было создание инструмента, способного помочь врачам, которые не в силах справиться с потоком данных, характеризующих состояние поступившего больного. Другой целью может быть совершенствование диагностики. Свою задачу исследователь усложнил, поскольку анализировал данные только тех пациентов, кого уже направили в кардиологическое отделение. Бакст использовал лишь 20 параметров, среди которых были возраст, пол, локализация боли, реакция на нитроглицерин, тошнота и рвота, потение, обмороки, частота дыхания, учащенность сердцебиения, предыдущие инфаркты, диабет, гипертония, вздутие шейной вены, ряд особенностей ЭКГ и наличие значительных ишемических изменений.
Сеть продемонстрировала точность 92% при обнаружении инфаркта миокарда и дала только 4% случаев сигналов ложной тревоги, ошибочно подтверждая направление пациентов без инфаркта в кардиологическое отделение. Итак, налицо факт успешного применения искусственных нейронных сетей в диагностике заболевания. Теперь необходимо пояснить, в каких параметрах оценивается качество диагноза в общем случае. Предположим, что из десяти человек, у которых инфаркт действительно есть, диагностический метод позволяет обнаружить заболевание у восьми. Тогда чувствительность метода составит 80%. Если же мы возьмем десять человек, у которых инфаркта нет, а метод диагностики заподозрит его у трех человек, то доля ложных тревог составит 30%, при этом дополнительная к нему характеристика - специфичность метода - будет равна 70%.
Идеальный метод диагностики должен иметь стопроцентные чувствительность и специфичность - во-первых, не пропускать ни одного действительно больного человека и, во-вторых, не пугать здоровых людей. Чтобы застраховаться, можно и нужно стараться прежде всего обеспечить стопроцентную чувствительность метода - нельзя пропускать заболевание. Но в это оборачивается, как правило, низкой специфичностью метода - у многих людей врачи подозревают заболевания, которыми на самом деле пациенты не страдают.
Нейронные сети для задач диагностики
Нейронные сети представляют собой нелинейные системы, позволяющие гораздо лучше классифицировать данные, чем обычно используемые линейные методы. В приложении к медицинской диагностике они дают возможность значительно повысить специфичность метода, не снижая его чувствительности.
Вспомним, что нейронная сеть, диагностирующая инфаркт, работала с большим набором параметров, влияние которых на постановку диагноза человеку невозможно оценить. Тем не менее нейросети оказались способными принимать решения, основываясь на выявляемых ими скрытых закономерностях в многомерных данных. Отличительное свойство нейросетей состоит в том, что они не программируются - не используют никаких правил вывода для постановки диагноза, а обучаются делать это на примерах. В этом смысле нейросети совсем не похожи на экспертные системы, разработка которых в 70-е годы происходила после временной "победы" Искусственного Интеллекта над тем подходом к моделированию памяти, распознавания образов и обобщения, который основывался на изучении нейронной организации мозга.
Одной из наиболее известных из разработанных экспертных систем, действие которых основывалось на знаниях, извлеченных у экспертов, и на реализации процедур вывода, была система MYCIN. Данную систему разработали в Стэнфорде в начале 70-х годов для диагностики септического шока. Половина больных умирала от него в течение суток, а врачи могли обнаруживать сепсис лишь в 50% случаев. MYCIN, казалось, была подлинным триумфом технологии экспертных систем - ведь она позволяла обнаружить сепсис в 100% случаев. Однако после более внимательного знакомства с этой экспертной системой врачи значительно усовершенствовали традиционные методы диагностики, и MYCIN потерял свое значение, превратившись в учебную систему. Экспертные системы "пошли" только в кардиологии - для анализа электрокардиограмм. Сложные правила, которые составляют главное содержание книг по клиническому анализу ЭКГ, использовались соответствующими системами для выдачи диагностического заключения.
Диагностика является частным случаем классификации событий, причем наибольшую ценность представляет классификация тех событий, которые отсутствуют в обучающем нейросеть наборе. Здесь проявляется преимущество нейросетевых технологий - они способны осуществлять такую классификацию, обобщая прежний опыт и применяя его в новых случаях.
Конкретные системы
Примером программы диагностики служит пакет кардиодиагностики, разработанный фирмой RES Informatica совместно с Центром кардиологических исследований в Милане. Программа позволяет осуществлять неинвазивную кардиодиагностику на основе распознавания спектров тахограмм. Тахограмма представляет собой гистограмму интервалов между последовательными сердцебиениями, и ее спектр отражает баланс активностей симпатической и парасимпатической нервной системы человека, специфично изменяющейся при различных заболеваниях.
Так или иначе, уже сейчас можно констатировать, что нейронные сети превращаются в инструмент кардиодиагностики - в Англии, например, они используются в четырех госпиталях для предупреждения инфаркта миокарда.
В медицине находит применение и другая особенность нейросетей - их способность предсказывать временные последовательности. Уже отмечалось, что экспертные системы преуспели в анализе ЭКГ. Нейросети здесь тоже приносят пользу. Ки Чженху, Ю Хену и Виллис Томпкинс из университета штата Висконсин разработали нейросетевую систему фильтрации электрокардиограмм, позволяющую подавлять нелинейный и нестационарный шум значительно лучше, чем ранее использовавшиеся методы. Дело в том, что нейросеть хорошо предсказывала шум по его значениям в предыдущие моменты времени. А то, что нейросети очень эффективны для предсказания временных последовательностей (таких, например, как курс валют или котировки акций), убедительно продемонстрировали результаты соревнования предсказательных программ, проводимых университетом в Санта Фе - нейросети заняли первое место и доминировали среди лучших методов.
Возможности применения нейросетей
ЭКГ - это частное, хотя и исключительно важное приложение. Однако сегодня существует и много других примеров использования нейросетей для медицинских прогнозов. Известно, что длинные очереди в кардиохирургические отделения (от недель до месяцев) вызваны нехваткой реанимационных палат. Увеличить их число не удается из-за высокой стоимости реанимационной помощи (70% средств американцы тратят в последние 2 недели жизни именно в этом отделении).
Выход только в более эффективном использовании имеющихся средств. Предположим, что состояние прооперированных в некоторый день больных настолько тяжелое, что им необходимо их длительное пребывание в реанимационной палате (более двух суток). Все это время хирурги будут простаивать, поскольку вновь прооперированных больных некуда класть. Тяжелых больных разумнее оперировать перед выходными или праздниками - операционные все равно закрыты в эти дни, хирурги будут отдыхать, а больные восстанавливаться в реанимации. А вот в начале рабочей недели лучше прооперировать тех пациентов, которым нужно будет находиться в реанимационной палате только один-два дня. Тогда койки в реанимации будут освобождаться быстрее и принимать новых, прооперированных во вторник и среду больных.
Вопрос в том, как угадать, кому придется надолго задержаться в блоке интенсивной терапии после операции, а кому - нет. Джек Ту и Майкл Гуэрир из госпиталя Святого Михаила университета в Торонто использовали нейронные сети для такого предсказания. В качестве исходных данных они взяли только те сведения о пациенте, которые известны в предоперационный период. Заметим, что в предшествующих работах, не использующих нейронные сети, в качестве факторов повышенного риска пребывания в реанимации применялись также важные послеоперационные сведения - различные осложнения, возникшие в ходе хирургического вмешательства.
Ту и Гуэрир обучили двухслойный персептрон разделять больных на три группы риска, учитывая их возраст, пол, функциональное состояние левого желудочка, степень сложности предстоящей операции и наличие сопутствующих заболеваний. Из тех пациентов, которых сеть отнесла к группе малого риска задержки в реанимации, только 16,3% действительно провели в ней более двух дней. В то же время свыше 60% из тех, кого сеть отнесла в группу повышенного риска, оправдали неблагоприятный прогноз.
Борьба с раком
Мы уделяли особое внимание сердечно-сосудистым заболеваниям, поскольку именно они удерживают печальное лидерство в списке причин смертности. На втором месте находятся онкологические заболевания. Одно из главных направлений, в котором сейчас идут работы по использованию нейронных сетей, - диагностика рака молочной железы. Этот недуг - причина смерти каждой девятой женщины.
Обнаружение опухоли осуществляется в ходе первичного рентгенографического анализа молочной железы (маммографии) и последующего анализа кусочка ткани новообразования (биопсии). Несмотря на существование общих правил дифференцирования доброкачественных и злокачественных новообразований, по данным маммографии, только от 10 до 20% результатов последующей хирургической биопсии действительно подтверждают наличие рака молочной железы. Опять мы имеем дело со случаем крайне низкой специфичности метода.
Исследователи из университета Дьюка обучили нейронную сеть распознавать маммограммы злокачественной ткани на основе восьми особенностей, с которыми обычно имеют дело радиологи. Оказалось, что сеть способна решать поставленную задачу с чувствительностью около 100% и специфичностью 59% (сравните с 10-20% у радиологов). Сколько женщин с доброкачественными опухолями можно не подвергать стрессу, связанному с проведением биопсии, если использовать эту нейронную сеть! В клинике Майо (Миннесота) нейросеть анализировала результаты ультразвукового исследования молочной железы и обеспечила специфичность 40%, в то время как для тех же женщин специфичность заключения радиологов оказалась нулевой. Не правда ли, успех использования нейросетевых технологий выглядит совсем не случайным?
После лечения рака молочной железы возможны рецидивы возникновения опухоли. Нейросети уже помогают эффективно их предсказывать. Подобные исследования проводятся на медицинском факультете Техасского университета. Обученные сети показали свои способности выявлять и учитывать очень сложные связи прогностических переменных, в частности, их тройные связи для улучшения предсказательной способности.
Разнообразны возможности применения нейросетей в медицине, и разнообразна их архитектура. На основе прогноза отдаленных результатов лечения заболевания тем или иным методом можно предпочесть один из них. Значительного результата в прогнозе лечения рака яичника (болезнь каждой семидесятой женщины) добился известный голландский специалист Герберт Каппен из университета в Нимегене (он использует в своей работе не многослойные персептроны, а так называемые Машины Больцмана - нейросети для оценки вероятностей).
А вот пример другого онкологического заболевания. Исследователи из медицинской школы в Кагаве (Япония) обучили нейросеть, которая практически безошибочно прогнозировала по предоперационным данным результаты резекции печени у больных печеночно-клеточной карциномой.
В Троицком институте инновационных и термоядерных исследований (ТРИНИТИ) в рамках реализуемого Министерством науки проекта создания нейросетевых консультационных систем была разработана нейросетевая программа, которая выбирает метод лечения базальноклеточного рака кожи (базалиомы) на основе долгосрочного прогноза развития рецидива. Число заболеваний базалиомой - онкологическим недугом белокожих людей с тонкой кожей - составляет треть всех онкологических заболеваний.
Диагностика одной из форм меланомы - опухоли, которую иногда непросто отличить от пигментной формы базалиомы, была реализована с помощью нейросетевого симулятора Multineuron, разработанного в ВЦ СОАН в Красноярске под руководством А.Н.Горбаня.
Нейросети можно использовать и для прогноза действия различных разрабатываемых средств лечения. Они уже успешно применяются в химии для прогноза свойств соединений на основе их молекулярной структуры. Исследователи из Национального института рака в США использовали нейросети для предсказания механизма действия препаратов, применяемых при химиотерапии злокачественных опухолей. Заметим, что существуют миллионы различных молекул, которые необходимо исследовать на предмет их антираковой активности. Специалисты Института рака разбили известные онкологические препараты на шесть групп в соответствии с механизмом их действия на раковые клетки и обучили многослойные сети классифицировать новые вещества и распознавать их действие. В качестве исходных данных использовались результаты экспериментов по подавлению роста клеток из различных опухолей. Нейросетевая классификация позволяет определить, какие из сотен ежедневно апробируемых молекул стоит изучать далее в весьма дорогих экспериментах in vitro и in vivo. Для решения аналогичной задачи использовались и сети Кохонена. Эти обучаемые без учителя самоорганизующиеся нейросети разбивали вещества на заранее неизвестное число кластеров и поэтому дали исследователям возможность идентифицировать вещества, обладающие новыми цитотоксическими механизмами воздействия.
Нейросистемы, генетика и молекулы
Диагностика и лечение онкологических заболеваний, а также разработка новых медикаментозных средств несомненно представляют собой важнейшую область применения нейросетевых технологий. Однако в последнее время среди исследователей и врачей растет осознание того факта, что будущие успехи должны быть тесно связаны с изучением молекулярных и генетических причин развития заболеваний.
Не случайно в апреле 1997 года эксперты Национального института здоровья (США) выступили с рекомендациями по усилению исследований, связанных с выявлением причин, вызывающих рак, и разработок, направленных на предупреждение болезней. Нейросети уже довольно давно активно применяются в анализе геномных последовательностей ДНК, в частности для распознавания промоторов - участков, предшествующих генам и связываемых с белком РНК-полимераза, который инициирует транскрипцию. Их используют для дифференциации кодирующих и некодирующих участков ДНК (экзонов и интронов) и предсказания структуры белков.
В 1996 году было сделано сенсационное открытие, связавшее фундаментальные исследования в молекулярной генетике с проблемой патогенеза и лечения самого распространенного онкологического заболевания - базальноклеточного рака кожи. Исследователи обнаружили в девятой хромосоме человека ген (PTC), мутации в котором, в отличие от гена p53, вызваны воздействием ультрафиолета и являются причиной развития опухоли. Ключом к открытию стало изучение так называемого заплаточного гена, изменения в котором стимулировали дефекты развития плодовой мушки и тот факт, что у детей, также страдающих дефектами развития костной ткани (базальный невусный синдром), часто имеются множественные базалиомы.
Теперь генетики и врачи преисполнены надежд найти медикаментозное средство лечения базалиомы или использовать методы генной хирургии, и заменить ими такие нещадящие методы лечения, как обычная лазерная, рентгеновская и криохирургия. Могут ли нейронные сети оказаться полезными для этих исследований? В частности, нельзя ли с их помощью оценить возможное влияние определенной мутации на изменение свойств соответствующих белков или оценить ее прогностическое значение, скажем, для развития рецидива рака молочной железы?
Если бы это можно было сделать, то нейросети значительно уменьшили бы область поиска для молекулярных биологов, часто "на ощупь" проводящих очень дорогостоящие эксперименты по оценке роли мутаций в молекуле ДНК. Напомним, что к развитию злокачественных опухолей приводит неконтролируемый рост и деление клеток. Геном человека, в котором записана информация о всех производимых в организме белках, насчитывает около трех миллиардов нуклеотидов. Но только 2-3% из них действительно кодируют белки - остальные нужны самой ДНК для поддержания правильной структуры, репликации и прочего.
В геномных последовательностях ДНК можно приближенно выделить три составляющие: в первой содержатся многочисленные копии одинаковых фрагментов (сателлитная ДНК); во второй находятся умеренно повторяющиеся последовательности, рассеянные по геному; а в третьей _уникальная ДНК. В сателлитной ДНК различные копии представлены неодинаково - их численность варьируется от сотен до миллионов. Поэтому они обычно еще подразделяются на мини- и микросателлитов.
Замечательно, что распределение микросателлитов по геному столь специфично, что может использоваться в качестве аналога отпечатков пальцев для человека. Полагают также, что это распределение может быть использовано и для диагностики различных заболеваний.
В скрытом виде повторы нуклеотидных последовательностей играют важную роль и в уникальных последовательностях ДНК. Согласно гипотезе Фрэнсиса Крика, эволюция ДНК начинается от квазипериодических структур, и если мы сможем найти скрытые повторы, то узнаем, где произошли мутации, определившие эволюцию, а значит, найдем и древнейшие, и важнейшие участки, мутации в которых наиболее опасны. Распределение скрытых повторов также тесно связано со структурой и функцией белков, кодируемых соответствующей последовательностью.
В ТРИНИТИ была разработана система, в которой для поиска скрытых повторов и оценки роли мутаций в последовательностях ДНК используются модификации нейросетей Хопфилда. Есть надежда, что этот подход можно будет использовать для обобщенного спектрального анализа последовательностей данных весьма общего вида, например, для анализа электрокардиограмм.
Нейросети шагают по планете
География исследовательских групп, применяющих нейросети для разработки медицинских приложений, очень широка. О США нечего и говорить - в университете каждого штата ведутся подобные исследования, причем главное их направление - рак молочной железы. Да что там университеты - военные академии этим тоже занимаются. В Чехии Иржи Шима разработал теорию обучения нейронных сетей, способных эффективно работать с так называемыми интервальными данными (когда известны не значения параметра, а интервал его изменения), и использует их в различных медицинских приложениях. В Китае сотрудники Института атомной энергии обучили нейросеть отличать больных с легкими и тяжелыми заболеваниями эпителия пищевода от тех, кто страдает раком пищевода, на основе элементного анализа ногтей.
В России в НИИЯФ МГУ нейросети применяются для анализа заболеваний органов слуха.
Наконец, в Австралии Джордж Христос использовал теорию нейронных сетей для построения первой гипотезы о причинах загадочного синдрома внезапной смерти новорожденных.
***
Разумеется, в статье приведен далеко не полный перечень примеров использования технологий искусственных нейронных сетей в медицине. В стороне осталась психиатрия, травматология и другие разделы, в которых нейросети пробуются на роль помощника диагноста и клинициста. Не все, конечно, выглядит безоблачным в союзе новой компьютерной технологии и здравоохранения. Нейросетевые программы подчас крайне дороги для широкого внедрения в клинике (от тысяч до десятков тысяч долларов), а врачи довольно скептически относятся к любым компьютерным инновациям. Заключение, выданное с помощью нейронной сети, должно сопровождаться приемлемыми объяснениями или комментариями.
Но основания для оптимизма все-таки есть. Освоить и применять технологии нейронных сетей значительно проще, чем изучать математическую статистику или нечеткую логику. Для создания нейросетевой медицинской системы требуются не годы, а месяцы. Да и параметры очень обнадеживают - вспомним еще раз высокую специфичность диагностики.
И еще одна надежда на сотрудничество - само слово "нейрон". Все-таки оно так хорошо знакомо медикам...
Александр Ежов, Владимир Чечеткин -- Институт инновационных и термоядерных исследований (Троицк).
Количество публикаций по применению нейротехнологии в медицине трудно оценить точно. Однако если в 1988-89 годах их были единицы, то с 1995 года ежегодно появляются сотни. Могут оказаться полезными следующие адреса:
Neural Network Projects in Medicine
